파브리병(앤더슨-파브리병)

진료과-내분비학, 신장학, 피부과, 심장학

병인-유전

치료-효소 대체

 

파브리병(앤더슨-파브리병)은 신체의 많은 부분에 영향을 미칠 수 있는 희귀한 유전병이다.

리소좀 축적병이라는 질환군에 속하며 이 병을 만드는 유전적 돌연변이는 생체 분자를 처리하는 효소의 기능을 방해하여 스핑고지질(세포막을 구성하는 두번재 지질)이 혈관이나 기타 기관의 벽에 쌓이도록 한다.

유전은 X염색체를 통해 유전되며 가끔 질병 발생과 관련된 알파-갈락토시데이스라고 하는 효소 활성을 측정하는 혈액 검사를 통해 진단되지만 여성의 경우 유전자 검사로도 진단되기도 한다.

파브리병의 치료는 상태에 따라 다르며 부족한 효소를 대체하여 근본적인 원인을 해결할 수 있다. 1898년 피부과의사 요하네스 파브리와 외과의사 윌리엄 앤더슨이 처음으로 발견하여 파브리병이라는 이름이 붙었다.

 

징후는 유아기에 처음 발생되며 진단하기가 매우 어렵다. 많은 임상의 이야기로는 파브리병의 희귀함은 오진을 통해 생기기도 한다. 파브리병은 점점 나이가 들 수록 심각도가 증가하게 되며 사지마비 또는 위장관의 통증이 흔하게 발생하고 말단 감각이상은 통증을 전달하는 말초 신경이 있는데 그 말초 신경 섬유의 손상과 관련이 있다고 이야기한다.

위장관 통증은 혈류를 방해하고 통증을 생기게 하는 위장관의 작은 맥관 구조에 지질이 쌓이면서 발생하는 것으로 유추하고 있다.

 

신장

신장 합병증은 흔하면서도 심각한 영향을 준다 만성 신장 질환과 신부전은 평생 악화될 수 있으며 소변에 단백질이 있어 거품소변을 유발하며 신장 침범의 첫 징후이다. 파브리병 환자 말기 신부전은 생후 30대에 발생하며 이 질병으로 사망원인이 된다.

 

심장

심장 근육 세포 내에 스핑고지질이 축적되면 심장 근육이 두꺼워지거나 비대가 발생하는데 이게 비정상적으로 크게 발생하며 심장 근육이 뻣뻣해지고 긴장을 풀 수 없게 해 숨가쁨을 유발한다.

또 전기 자극을 전도하는 방식에도 영향을 미치며 심장 차단과 같은 느린 심장 박동수와 심실성 빈맥과 같은 빠른 심장 박동을 일으킬 수 있고 이런 심장 박동의 질환은 실실, 심계항진, 심장 돌연사를 유발한다.

스핑고지질은 심장 판막내에 축적되어 판막을 두껍게 하고 판막이 열리고 닫히는데 영향을 준다. 심한 경우엔 판막이 새거나 혈액의 흐름이 협착되어 제한 되기도 하며 대동맥판과 승모판은 심장 오른쪽에 있는 판막들보다 더 큰 영향을 받는다.

 

피부

혈관각화종(구진)이 일반적이며 무한증, 다한증도 발병한다 환자는 신경병증과 함께 레이노병(손가락 발가락 혈관의 연축 오그라들었다가 다시 제 모습으로 돌아가는 현상) 유사 증상을 나타내기도 한다.

또 안구 침범이 있을 수 있는데 각막병증은 무증상 환자에게 나타나는 특징이 있으며 소용돌이 각막병즌의 다른 원인과 잘 구별해야 한다. 또 결막이나 망막 혈관에 이상이 생기고 백내장이 포함될 수 있으며 이러한 증상으로는 시각적 감소는 별로 없다.

 

기타증상

피로나 신경병증, 죄졸중 위험이 증가하며 뇌혈관에 영향을 주고 척추, 현기증, 메스꺼움, 이명, 체중증가, 설사 등이 전부 일반적인 증상이다.

 

파브리병은 정상적으로 움직이지 않는 유전자에 의해 생기며 유전을 받은 사람은 알파-갈락토시다아제 A로 알려진 기능 효소가 부족하다. 이게 부족하면 파브리병이 발생하며 돌연변이로 인한 알파 갈락토시다아제A의 결핍은 당지질이 혈관, 조직, 기관 내에 쌓여 기능이 손상된다.

유전을 받은 남성은 심각한 증상을 경험하는데 여성은 무증상에서 심각한 증상까지 다양하게 발생할 수 있으며 연구에 따르면 여성들은 초기 백내장이나 뇌졸중에서 비대성 좌심실 심장문제, 신부전에 이르는 심각한 증상을 경험한다고 한다. 

 

파브리병 치료법은 근본적인 문제를 해결해서 장기 손상 위험을 줄이는 것이 목표고 이미 장기 손상이 발생한 경우는 증상을 줄여주는 방법이나 기대 수명을 개선하는 치료법으로 나눈다.

효소 대체 요법은 유전적 기능 장애로 환자에게 부족한 효소를 제공하는 방법이다. 완치는 안되더라도 질병 진행을 부분적으로 예방하고 일부 증상들을 되돌릴 수 있으며 2022년 3월 현재 의약품이 사용가능하다.

1. 다케다사가라는 상표명으로 판매하고 있으며 효소의 재조합 형태로 2001년에 승인 받았다가 추가 임상 시험을 요구한다는 사유로 미국에서 승인을 철회햇다.

2. 사노피사가라는 상표명으로 판매하는 의약품은 똑같이 재조합의 형태인데 처음으로 유럽연합과 FDA 승인 받았다.

3. Pegunigalsidase alfa(Elfabrio)는 2023년 5월 유럽 연합에서 의료용으로 승인 됐다.

2주마다 정맥 주사로 투여되며 유럽과 다른 나라들에서 치료 가능하지만 비용이 매우 비싸다.

4. 샤페론 요법은 효소 활성을 유지하는 다른 방법의 의약품인데 파브리병을 유발한 돌연변이한테도 올바른 폴딩을 지원하게 하는 방법이다. 현재 파브리 병에 사용가능하다.

 

하지만 이 병과 관련된 통증은 일부 환자들 한텐 부분적 완화가 될 수 있지만 신부전이 발생하는 환자에게는 혈액투석을 필요로 하고 심장 합병증에는 심박조율기나 이식형 제세동기가 필요할 수 있어서 조심해야하며 종종 발생하는 제한성 심근병증에는 이뇨제가 필요할 수도 있다.

 

2001~2008년까지의 기록에 따르면 이 병의 기대 수명은 남성은 58.2년, 여성의 경우 75.4년으로 가장 흔한 원인은 심혈관 질환이나 대부분의 신장 교체 수술을 받았다.

 

파브리병은 희귀성이 있어 정확하게 질병 빈도를 결정하긴 어려운데 일반 인구 476,000명중에 1명에서 117,000명 중 1명에 이르는 보고된 발병률은 실제 발병률과 다를 수 있으며 신생아 선별 이니셔티브는 이탈리아에서 3,100명의 신생아 중에 한명 정도로 예상보다 높은 질병 발병률을 발견했고 대반은 1,500명중 1명의 신생아가 발병한 것을 확인했다.

 

연구 한 부분으론

효소 대체 요법 - 세포에서 지질을 제거하기 위해 누락된 효소를 대체

기질합성 억제 , 기질감소요법 - 세포에 축적되는 지질의 생성을 억제

샤페론 요법 - 결함이 있는 효소에 안정화를 시켜 저분자 약물을 사용하고 효소 활성도를 높여서 세포 기능을 증가

유전자 편집 - 세포에서 망가진 유전자를 잘라내서 고침

유전자 치료 - 영향을 받은 세포를 유전자 변형으로 정상적인 효소 생성